ДВОЙНОЕ СЛЕПОЕ РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛИРУЕМОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ...
...применения лосьона, содержащего триэтилцитрат и этиллинолеат,
для лечения обыкновенных угрей. Триэтилцитрат + этиллинолеат для лечения обыкновенных угрей.
А. Каракида и соавт.
А. Каракида, М. Каракида и А.К. Чу
Отделение дерматологии, Больница Хаммерсмит, ДюКейн Роуд, Лондон W12 0NN, Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии
Корреспонденция
А. Каракида
Эл. почта: k.charakida@imperial.ac.uk

Принято к публикации
22 апреля 2007 года

Ключевые слова
акне, этиллинолеат, рандомизированное контролируемое исследование, выработка кожного сала, лечение, триэтилцитрат

Конфликт интересов
Не заявлено.
Резюме
Справочная информация:
Обыкновенные угри являются серьезной клинической проблемой; несмотря на широкий спектр доступных средств для лечения угрей, существует значительная неудовлетворенность методами лечения угрей среди пациентов и врачей. Повышение устойчивости к антибиотику как следствие широкого использования местных антибиотиков является предметом беспокойства, и необходимы эффективные методы лечения без антибиотиков.
Цели: Оценка эффективности и переносимости нового лосьона, содержащего триэтилцитрат и этиллинолеат, при лечении обыкновенных угрей от легкой до умеренной степени тяжести.
Методы: В рамках настоящего двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования проводилось сравнение активного лосьона, содержащего триэтилцитрат и этиллинолеат, и его основы, используемой в качестве плацебо-контроля. Оценка пациентов проводилась с помощью модифицированной системы классификации угрей Лидса, а также путем подсчета воспалительных и невоспалительных очагов поражения на лице на 4-й, 8-й и 12-й неделе. Уровень выработки кожного сала оценивался с помощью метода Sebutape на 0-й и 12-й неделе. Регистрировались все нежелательные явления.
Результаты: В исследование были включены сорок пациентов, из которых 33 полностью завершили исследование. Активное лечение статистически превосходило плацебо по таким параметрам, как снижение оценки по классификации Лидса и общее количество воспалительных и невоспалительных очагов поражения. Активный лосьон обеспечил достижение быстрого ответа на лечение с явным уменьшением количества очагов поражения и оценки классификации угрей в баллах к 4-й неделе. Выработка кожного сала была значительно снижена в группе активного лечения, при этом среднее значение выработки кожного сала уменьшилось на 53% по сравнению с исходным уровнем. У одного пациента развилось раздражение вследствие применения активного лосьона, поэтому данный пациент досрочно завершил участие в исследовании.
Выводы:
Было продемонстрировано, что новый лосьон, содержащий триэтилцитрат и этиллинолеат, является эффективным средством для лечения угрей от легкой до умеренной степени тяжести. Данный лосьон воздействует как на воспалительные, так и на невоспалительные очаги поражения. Новый лосьон действовал быстро и в целом хорошо переносился. Неожиданным результатом явилось то, что новый лосьон оказывает значительное влияние на выработку кожного сала, что предположительно может иметь значение при лечении пациентов с себореей. Данное лекарственное средство, не являющееся антибиотиком, будет очень полезным дополнением к существующим методам лечения угрей.
Обыкновенные угри являются наиболее распространенным хроническим воспалительным заболеванием кожи, развивающимся у человека. Они появляются в любом возрасте, однако в основном данное заболевание затрагивает молодых людей в чувствительный период полового созревания, что может оказать отрицательное влияние на их психологическое развитие. Это в свою очередь может привести к социальным фобиям, отказу от общества и клинической депрессии.1-3 Патогенезу угрей способствуют различные факторы, в том числе повышенная андроген-опосредованная выработка кожного сала, изменение состава кожного сала, гиперпролиферация фолликулярных кератиноцитов и колонизация сально-волосяного протока Propionibacterium acnes. Современные методы лечения угрей включают в себя местные и пероральные антибиотики, местные противомикробные лекарственные средства, а также местные и пероральные ретиноиды.

Все методы лечения угрей имеют потенциальные побочные эффекты, отдельные из которых могут быть очень серьезными. Чтобы достичь необходимого эффекта, местные и пероральные антибиотики, как правило, следует использовать в течение нескольких месяцев. Вследствие этого возникают серьезные проблемы соблюдения пациентами назначенной схемы лечения. В дополнение к возможным побочным эффектам, длительное воздействие антибиотиков оказывало огромное селективное давление на бактериальную микрофлору кожи пациентов с угрями, что приводило к появлению устойчивых к антибиотикам пропионибактерий4-7. Увеличивающееся число неудач с классическими методами лечения взывает к острой необходимости в разработке новых терапевтических возможностей для лечения угрей, которые, желательно, не содержат антибиотик. В настоящем исследовании мы изучали эффективность и переносимость нового местного лосьона, включающего триэтилцитрат и этиллинолеат (лосьон Akmicare™; SkinMed, Харрогит, Великобритания) в качестве действующих веществ, при лечении обыкновенных угрей от легкой до умеренной степени тяжести.

Пациенты и методы
Настоящее исследование представляло собой двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в рамках которого проводилось сравнение применения лосьона, содержащего триэтилцитрат и этиллинолеат, и плацебо при лечении обыкновенных угрей от легкой до умеренной степени тяжести. Проведение данного исследования было одобрено Комитетом по этике.

Исследуемая популяция
В исследование отбирались субъекты из числа тех, кто обращается в клинику дерматологии в Больнице Хаммерсмит, при наличии письменного информированного согласия. В соответствии с критериями включения, к участию в исследовании допускались пациенты в возрасте от 16 до 45 лет с воспалительными угрями на лице от легкой до умеренной степени тяжести. Данные критерии предусматривали наличие не менее 10 угревых папул или пустул между бровями и линией челюсти и оценкой тяжести угрей от 2 до 7 по пересмотренной системе классификации угрей Лидса.8 Данная методика является простым способом клинической классификации угрей, и была утверждена в качестве метода классификации во многих клинических испытаниях при лечении угрей.8 Количество очагов поражения было записано для всего лица (за исключением носа) путем индивидуального подсчета невоспалительных (черные угри и белые угри) и воспалительных (папулы, пустулы, узелки и кисты) очагов поражения. Все неблагоприятные явления были оценены путем прямого опроса пациентов.

Оценка кожного сала
Скорость выделения кожного сала была измерена на 0 неделе и 12 неделе с использованием Sebutape (техника с серум-абсорбент лентой). Лоб очищали мылом, а затем обезжиривали, протирая марлей, смоченной в гексане. Серум-абсорбент лента наносилась на центральную часть лба и удалялась через 1 час. Количественный анализ проводили с применением фотометрических методов, как это описано ранее. 9

Исследование конечных точек

Первичными конечными точками исследования были изменения в степени тяжести угрей и выработке кожного сала через 12 недель. Основой послужила пересмотренная система классификации угрей Лидса и фотометрические измерения Sebutape, соответственно, а также неблагоприятные явления, развивавшиеся в любое время. Вторичными конечными точками были изменения в общем количестве, количестве воспалительных и невоспалительных очагов поражения к концу исследования.

Статистический анализ
Мы проанализировали наши данные с помощью статистического пакета SPSS 11 (SPSS, Чикаго, штат Иллинойс, США) с использованием выборки «все пациенты, начавшие получать лечение» и выборки «пациенты, выполнившие условие протокола и завершившие исследование». Мы подсчитали, что 15 человек в каждой группе будут иметь возможность продемонстрировать различие в 50% между первичными конечными точками и исходными данными с 90% показателем и уровнем значимости в 5%. Учитывая возможных прекративших исследование пациентов, мы увеличили нашу популяцию в каждой группе на 33%. Все значения были выражены как медиана (интерквартильный диапазон). Анормально распределенные данные анализировали с использованием U-критерия Манна-Уитни для независимых групп. Мы использовали модель линейной регрессии для оценки влияния различных переменных на количество воспалительных и невоспалительных очагов поражения, а также на общее количество очагов поражения, оценку угрей в баллах и выработку кожного сала. Мы составили прямую пошаговую многофакторную регрессионную модель. К критериям исключения относились угри тяжелой степени, розацеа, беременность, кормление грудью, известная аллергия на компоненты лосьона, применение лекарственных средств для лечения угрей или использование антибиотиков в связи с другими заболеваниями. Пациенты, которые получали лечение в связи с угревой сыпью и были готовы принять участие в испытании, переходили в «отмывочный» период, длительность которого зависела от лечения (4 недели в случае пероральных и местных антибиотиков, 12 недель в случае контрацептивов, содержащих ципротерона ацетат, и 52 недели в случае перорального изотретиноина).

Протокол исследования
При включении в исследование для каждого пациента был составлен краткий медицинский анамнез. Он включал в себя демографические данные и клиническую оценку угрей с классификацией и общим количеством очагов поражения (воспалительных очагов – папул и пустул, невоспалительных очагов – открытых и закрытых комедонов).8 Пациенты были случайным образом распределены по группам лечения с помощью активного лосьона либо с помощью плацебо в соответствии с последовательностью, сгенерированной компьютером. Оба лосьона были представлены в одинаковых бутылках с аппликатором, помеченными А или В. Благодаря этому ни исследователю, ни пациенту не было известно о назначенном лечении (двойное слепое рандомизированное исследование). Пациентов лечили активным лосьоном или плацебо два раза в сутки в течение 3 месяцев. Осмотр пациентов проводился на 4-й, 8-й и 12-й неделе. При каждом посещении регистрировались любые побочные эффекты. Пациенты были подвергнуты клинической оценке с целью классификации угрей; кроме того, проводился подсчет точного количества пятен. Уровень выработки кожного сала был задокументирован при первом и последнем посещении.

Оценка угрей
Для оценки угрей была использована пересмотренная система классификации угрей Лидса. Это быстрый и воспроизводимый метод фиксирования воспалительных угрей. Данный метод реализуется путем сопоставления степени тяжести угрей с проверенными (эталонными) фотографиями пациентов с угрями и присвоения числового показателя по балльной системе от 1 до 12. При этом использовались следующие исходные характеристики, которые были оценены как способные оказать влияние на исход: возраст, пол, возраст на момент возникновения угрей, длительность заболевания, тип кожи, предыдущее использование перорального изотретиноина и предыдущее использование пероральных антибиотиков для лечения угрей. При регрессии любая переменная, которая была оценена как несущественная (P > 0,25), была исключена из многофакторного анализа.

Результаты

Сорок пациентов были набраны в исследование и оценены двумя исследователями. При первом посещении все пациенты были оценены обоими исследователями. Затем, оценка обоими исследователями давалась по мере возможности. Двадцать пациентов получили активное лечение и 20 – плацебо. Трое из 20 пациентов (15%) на активном лечении покинули исследование: один уехал, у второго развилась депрессия, которая была признана не связанной с лечением, а у третьего пациента появилась сыпь на коже. Четверо из 20 пациентов, получавших плацебо (20%), покинули исследование через 4 недели из-за недовольства клиническим ответом. В Таблице 1 представлены исходные демографические и клинические характеристики двух групп. Большинство пациентов были молодыми людьми, которые имели долгую историю заболевания. Аналогичная доля пациентов в каждой группе ранее получала системные антибиотики или пероральный изотретиноин, и в обеих группах были представлены все группы этнической принадлежности. В Таблице 2 показана клиническая оценка угрей и выработки кожного сала у двух групп пациентов. Обе группы были сопоставимы в начале исследования, без каких-либо существенных различий в оценке угрей, числе воспалительных очагов поражения, количества невоспалительных очагов поражения или выработке кожного сала. Спустя 12 недель в группе активного лечения было отмечено улучшение оценки угрей, уменьшение количества воспалительных очагов поражения, невоспалительных очагов поражения, общего количества очагов поражения, а также снижение выработки кожного сала. Все параметры были значительно лучше, чем в группе плацебо. Улучшение оценки акне и уменьшение количества очагов поражения наблюдалось уже через 4 недели в группе активного лечения. Выработка кожного сала уменьшилась в среднем на 53% (диапазон 35-68%) к концу исследования. На основе прямого пошагового регрессионного анализа не был выявлен какой-либо фактор (кроме распределения по группам лечения), который бы существенно повлиял на снижение степени тяжести угрей к 12 неделе (Таблица 3).

На рисунках 1-4 представлено наблюдаемое среднее изменение количества воспалительных очагов поражения, количества невоспалительных очагов поражения, общей степени тяжести угрей и общего количества очагов поражения на протяжении всего исследования. На рисунке 5 отражено влияние лечения на выработку кожного сала. Быстрое улучшение в отношении количества очагов поражения и степени тяжести угрей имело место в течение первых 4 недель лечения с активным лосьоном.
Неблагоприятные явления были зарегистрированы только у одного пациента в группе активного лечения. У данного пациента развились эритема, раздражение и шелушение, и поэтому лечение было прекращено. В группе, которую лечили с помощью плацебо, ни один из пациентов не сообщал о побочных эффектах.

Обсуждение

Данное исследование показывает, что новый лосьон, содержащий триэтилцитрата и этиллинолеат (AkmicareTM), является очень эффективным и хорошо переносимым местным средством для лечения как угрей, так и себореи. Применение лосьона два раза в день в течение 12 недель было связано со значительным улучшением степени тяжести угрей по сравнению с плацебо. Данное улучшение касалось степени тяжести заболевания и включало полное очищение кожи у двух пациентов. Снижение степени тяжести было отмечено соответствующим снижением общего количества очагов поражения, количества воспалительных и невоспалительных очагов поражения. Кроме того, выработка кожного сала снизилась до 68%. Результаты были очевидны даже с первых 4 недель лечения, а быстрота реакции на этот лосьон контрастирует с традиционными типами лечения, такими как пероральные антибиотики, которые часто необходимо принимать в течение 6-8 недель, прежде чем будет заметен эффект.

В нашем исследовании скорость выработки кожного сала измеряли с помощью Sebutape. Ограничение использования Sebutape в качестве метода оценки выработки кожного сала является то, что ряд экологических и биологических особенностей может влиять на данные. Было высказано предположение, что Sebutape, из-за окклюзии воды и теплоизоляции в течение периода отбора проб препятствует образованию капель кожного сала и его распространения. Тем не менее, такое систематическое вмешательство может быть выгодным, так как потоотделение и тепло являются важными клиническими предпосылками в появлении жирной кожи. Таким образом, считается, что Sebutape является специализированным методом для определения 'жирности', самой последней фазы выхода кожного сала, в котором капельки кожного сала распространяются по поверхности кожи.

Эффективность этого лосьона основана на синергетическом действии этиллинолеата и триэтилцитрата, которые метаболизируются в активные ингредиенты с помощью P. acnes. Этиллинолеат гидролизуется до линолевой кислоты. Известно, что линолевая кислота значительно снижается в эпидермальных и комедональных липидах у пациентов с угрями, с последующим снижением барьерной функции эпителия, гиперкератозом и условиями, способствующими пролиферации бактерий. Уровни линолевой кислоты возвращаются к нормальным с разрешением угрей.10,11 Линолевая кислота также подавляет метаболизм нейтрофильного кислорода и фагоцитоз. В свою очередь, ее низкий уровень в эпидермальных липидах у пациентов с угрями может способствовать воспалению, опосредованному нейтрофилами, и в окислительном повреждении in situ, наблюдаемом при угревом поражении.12 Кроме того, линолевая кислота является мощным ингибитором 5α-редуктазы. Низкий уровень линолевой кислоты в склонных к угрям сальных железах может, по крайней мере, частично, объяснить, почему эти железы имеют аномально высокую активность 5α-редуктазы и, следовательно, высокий уровень выработки кожного сала.13 В результате ферментативного гидролиза этилового линолеата в новом лосьоне образуется линолевая кислота. Это приводит к уменьшению себореи из-за влияния на 5α-редуктазу, а также к профилактике гиперкератинизации и подавлению воспаления.

Триэтилцитрат, другой компонент этого продукта, гидролизуется с помощью P. acnes до диэтилового эфира и моноэтилового сложного эфира лимонной кислоты и до самой лимонной кислоты. В результате микросреда пилосебационных единиц становится кислой, что приводит к снижению пролиферации P. Acnes. Это также приводит к ингибированию бактериальных липаз и 5α-редуктазы и модуляции кератолитического действия, оказываемого in situ с помощью карбоксильных групп, выпущенных в последовательности гидролизом сложных эфиров лимонной кислоты.

Поэтому, сочетание этиллинолеата и триэтилцитрата может уменьшить гиперкератоз сально-волосяного протока, бактериальную колонизацию воронки P. acnes и себорею, воздействуя на различные этапы в патогенезе угрей.

Современные методы лечения угрей имеют ряд недостатков. Местные лекарственные средства часто раздражают, являются косметически неприемлемыми и могут отбелить одежду или волосы, если они содержат перекись бензоила. Пероральные антибиотики эффективны при угрях, но реакции на лечение, как правило, медленные. Кроме этого, требуется, как правило, непрерывное лечение в течение 6-8 месяцев. Это долгосрочное воздействие антибиотиков вызывает серьезную озабоченность в связи с увеличением устойчивых к антибиотикам штаммов P. acnes и, что более важно, Staphylococcus epidermidis, отмеченных у пациентов с угрями. Резистентность P. acnes может привести к неэффективности лечения. Резистентность S. epidermidis может привести к плазмид-опосредованному переносу лекарственной устойчивости к S. aureus.

Пероральный изотретиноин, синтетический ретиноид, является наиболее эффективным средством для лечения угрей, доступным в настоящее время, и вызывает длительную ремиссию у относительной доли пациентов. Показания к применению изотретиноина недавно расширили от узелково-кистозных угрей до менее тяжелых форм, в том числе болезни от легкой до умеренной степени тяжести, которая не отвечает на системные противомикробные средства, или угри в связи с тяжелыми психологическими проблемами.14

Однако изотретиноин высоко тератогенен, и женщины должны избегать беременности во время лечения и в течение 1 месяца после лечения. Он часто приводит к появлению значимых симптомов на слизистых оболочках, и реже, системных симптомов, таких как миалгия, головные боли и иногда депрессия.15,16 Идеальное лечение угрей должно быстро и эффективно контролировать угри, количество побочных эффектов, если таковые имеются, должно быть небольшим, уменьшать себорею и быть приемлемым для пациентов. Пациенты в этом испытании, вероятно, были широко представлены взрослыми с угрями в общей популяции, хотя набор добровольцев мог вызвать смещение отбора в сторону пациентов с давними угрями, которым не помогло традиционное лечение. Кроме того, исключение из обеих групп составило 17,5%, что схоже с показателем, отмеченным в аналогичных исследованиях.

Наши результаты показывают, что этот новый местный лосьон является эффективным средством для лечения угрей, с быстрым началом действия и наблюдаемым улучшением в течение 4 недель. Лосьон не основан на антибиотике, и его использование позволит снизить риск развития резистентности к антибиотикам, которое развивается во флоре кожи. Самым выдающимся результатом этого исследования является то, что этот местный лосьон значительно, в клинически значимой степени снижает выработку кожного сала у получивших лечение пациентов. В предыдущем исследовании было показано, что местный эритромицин-цинковый комплекс уменьшает выработку кожного сала на 20%. Тем не менее, этот новый лосьон имеет более сильную себо-супрессивную активность, снижая активность сальных желез в среднем на 53% после периода лечения в 12 недель. Другие лекарственные средства, которые, как было показано, являются эффективными в снижении выработки кожного сала. Они также являются пероральным изотретиноином и пероральными антиандрогенами. Наше исследование показывает, что новый лосьон, содержащий триэтилцитрат и этиллинолеат, является важным новым средством для лечения угрей.
Литература

1 Cotterill JA, Cunliffe WJ. Suicide in dermatological patients. Br J Dermatol 1997; 137:246-50.

2 Gupta MA, Gupta AK. Depression and suicidal ideation in dermatology patients with acne, alopecia areata, atopic dermatitis and psoriasis. Br J Dermatol 1998; 139:846-50.

3 Jowett S, Ryan T. Skin disease and handicap: an analysis of the impact of skin conditions. Soc Sci Med 1985; 20:425-9.

4 Coates P, Vyakrnam S, Eady EA et al. Prevalence of antibiotic-resistant propionibacteria on the skin of acne patients: 10-year surveillance data and snapshot distribution study. Br J Dermatol 2002; 146:840-8.

5 Cooper AJ. Systematic review of Propionibacterium acnes resistance to systemic antibiotics. Med J Aust 1998; 169:259-61.

6 Eady EA, Jones CE, Tipper JL et al. Antibiotic resistant propionibacteria in acne: need for policies to modify antibiotic usage. BMJ 1993; 306:555-6.

7 Eady EA. Bacterial resistance in acne. Dermatology 1998; 196:59-66.

8 O'Brien SC, Lewis JB, Cunliffe WJ. The Leeds revised acne grading system. J Dermatolog Treat 1998; 9:215-20.

9 Pierard G, Pierard-Franchimont C. The Sebutape technique for monitoring androgen dependent disorders. Eur J Med 1992; 1:109-12.

10 Downing DT, Stewart ME, Wertz PW, Strauss JS. Essential fatty acids and acne. J Am Acad Dermatol 1986; 14:221-5.

11 Pochi PE, Strauss JS. Endocrinologic control of the development and activity of the human sebaceous gland. J Invest Dermatol 1974; 62:191-201.

12 Akamatsu H, Komura J, Miyachi Y et al. Suppressive effects of linoleic acid on neutrophil oxygen metabolism and phagocytosis. J Invest Dermatol 1990; 95:271-4.

13 Namazi MR. Further insight into the pathomechanism of acne by considering the 5-alpha-reductase inhibitory effect of linoleic acid. Int J Dermatol 2004; 43:701.

14 Ortonne JP. Oral isotretinoin treatment policy. Do we all agree? Dermatology 1997; 195 (Suppl. 1):34-7.

15 Griffin JP. A review of the literature on benign intracranial hypertension associated with medication. Adverse Drug React Toxicol Rev 1992; 11:41-57.

16 Stern RS. When a uniquely effective drug is teratogenic. The case of isotretinoin. N Engl J Med 1989; 320:1007-9.